EGFR非典型突變肺癌該如何治療？
2026-01-12 16:41
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來源：愛愛醫(yī)
作者：張建鑫
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 當(dāng)我們談?wù)摲伟┑木珳?zhǔn)治療時(shí)，“EGFR突變”是一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。常見的EGFR突變就像是鎖具中標(biāo)準(zhǔn)的“十字鎖”或“一字鎖”，我們已經(jīng)有了像奧希替尼這樣高效的“鑰匙”（靶向藥）。
當(dāng)我們談?wù)摲伟┑木珳?zhǔn)治療時(shí)，“EGFR突變”是一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。常見的EGFR突變就像是鎖具中標(biāo)準(zhǔn)的“十字鎖”或“一字鎖”，我們已經(jīng)有了像奧希替尼這樣高效的“鑰匙”（靶向藥）。
然而，大約有5%-10%的EGFR突變屬于“非典型”突變[1]，它們就像是形狀奇特、結(jié)構(gòu)各異的“異形鎖”，之前一直缺乏特別匹配的鑰匙，成為治療中的難點(diǎn)。近年來，隨著研究的深入，針對這類“異形鎖”的治療策略終于迎來了重要突破。
認(rèn)識(shí)“非典型”突變：為何它是個(gè)難題？
“非典型”EGFR突變并非單一類型，而是一個(gè)大家族，主要包括位于18號(hào)外顯子的G719X突變、20號(hào)外顯子的S768I突變和21號(hào)外顯子的L861Q突變等[2]。與常見的“經(jīng)典”突變（如19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變[3]）相比，這些“非典型”突變有兩大特點(diǎn)：
1.結(jié)構(gòu)多樣：它們導(dǎo)致EGFR蛋白的結(jié)構(gòu)改變方式各不相同，因此對傳統(tǒng)靶向藥物的“敏感性”不一。
2.療效有限：當(dāng)使用第一代、第二代甚至部分第三代EGFR靶向藥單藥治療時(shí)，患者的腫瘤緩解率較低，病情控制時(shí)間（無進(jìn)展生存期）普遍短于常見突變患者，總體預(yù)后較差。
在過去，阿法替尼（一種第二代靶向藥）是首個(gè)獲批用于部分非典型突變（G719X、S768I、L861Q）的藥物，但療效仍有提升空間[4]。第三代藥物奧希替尼在一些小型研究中也顯示出活性，但效果因具體突變類型而異，且對部分突變（如某些G719X）效果并不理想。
新策略：“雙鑰匙”聯(lián)手，攻克“異形鎖”
醫(yī)學(xué)研究者一直在探索更有效的破解之道。近期一項(xiàng)名為CHRYSALIS-2的重要臨床研究[5]，為我們帶來了一個(gè)充滿希望的新方案：將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物——埃萬妥單抗（Amivantamab）和拉澤替尼（Lazertinib） 聯(lián)合使用。
我們可以把這個(gè)新策略形象地理解為 “雙鑰匙開鎖法”：
第一把鑰匙（埃萬妥單抗）：它是一把“多功能智能鑰匙”。它不僅從細(xì)胞外部牢牢“堵住”EGFR蛋白的“鎖孔”，使其無法被激活，還能同時(shí)“堵住”另一個(gè)叫MET的蛋白（肺癌常見的耐藥通路之一）。更厲害的是，它能標(biāo)記癌細(xì)胞，引導(dǎo)人體自身的免疫細(xì)胞來攻擊它。
第二把鑰匙（拉澤替尼）：它是一把“高精度內(nèi)芯鑰匙”。作為第三代EGFR靶向藥，它能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入內(nèi)部，精準(zhǔn)地“卡住”EGFR蛋白引發(fā)癌癥信號(hào)的“開關(guān)”，并且對腦部病灶也有良好效果。
兩把鑰匙聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)了“內(nèi)外夾攻、雙管齊下”的效果：
1.作用位點(diǎn)互補(bǔ)：一個(gè)在細(xì)胞外，一個(gè)在細(xì)胞內(nèi)，全方位抑制EGFR信號(hào)。
2.覆蓋耐藥機(jī)制：能同時(shí)應(yīng)對EGFR通路本身（如C797S突變）和MET旁路激活等常見耐藥問題。
3.可能延緩耐藥：雙重打擊降低了癌細(xì)胞“繞路”逃逸的機(jī)會(huì)，有望延長藥物有效時(shí)間。
新方案療效如何？數(shù)據(jù)給出了有力答案
在這項(xiàng)針對105名非典型EGFR突變晚期肺癌患者的研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼方案展示了令人鼓舞的療效：
總體有效：所有患者的腫瘤客觀縮小率（ORR）達(dá)到52%，且病情控制穩(wěn)定率高達(dá)79%。
初治患者效果更佳：對于首次接受靶向治療的患者，腫瘤縮小率為57%，中位病情控制時(shí)間（無進(jìn)展生存期）達(dá)到了19.5個(gè)月，這是一個(gè)顯著的進(jìn)步。更值得注意的是，在治療24個(gè)月時(shí)，仍有高達(dá)77%的患者存活。
經(jīng)治患者仍有希望：即使是對之前靶向治療已耐藥的患者，該聯(lián)合方案仍能達(dá)到48%的腫瘤縮小率。
廣譜有效：無論患者攜帶的是單一的G719X、L861Q還是S768I突變，或是復(fù)雜的“復(fù)合突變”，該方案都顯示出了一定的活性，顯示出其應(yīng)對不同“異形鎖”的潛力。
安全性可管理：不良反應(yīng)譜與已知情況相符，主要是皮疹、甲溝炎等，大多數(shù)程度較輕。醫(yī)生也總結(jié)出了管理輸液反應(yīng)和靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)防措施。
展望未來：點(diǎn)亮罕見突變患者的治療之路
埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼方案的出現(xiàn)，為非典型EGFR突變肺癌患者提供了新的、強(qiáng)有力的治療選擇。它標(biāo)志著肺癌精準(zhǔn)治療正在向更細(xì)分的突變亞型深入，力求“一個(gè)都不落下”。
對于患者和家屬而言，如果確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，進(jìn)行包含EGFR全譜系基因的檢測（最好是下一代測序，NGS）至關(guān)重要。只有明確了是哪種“非典型”突變，醫(yī)生才能為您制定最前沿、最個(gè)性化的治療方案。
科學(xué)的探索永無止境。除了這一組合，還有其他新型藥物（如伏美替尼等）也在針對特定非典型突變進(jìn)行研究。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和治療策略的優(yōu)化，我們相信，所有肺癌患者都能獲得最適合自己的那把“生命鑰匙”。
參考文獻(xiàn)
[1] Atypical EGFR Mutations Show Heterogeneity. Cancer Discov 2021; 11: Of4.
[2] Ji J, Aredo JV, Piper-Vallillo A, Huppert L, Rotow JK, Husain H, Stewart S, Cobb R, Wakelee HA, Blakely CM, Wong ML, Gubens MA, Madani MH, Digumarthy SR, McCoach C, Piotrowska Z, Neal JW and Riess JW. Osimertinib in NSCLC With Atypical EGFR-Activating Mutations: A Retrospective Multicenter Study. JTO Clin Res Rep 2023; 4: 100459.
[3] Rosell R, Cardona AF, Arrieta O and González-Cao M. Classification of atypical EGFR mutations in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2022; 33: 571-573.
[4] Tomasini P, Wang Y, Li Y, Felip E, Wu L, Cui J, Besse B, Spira AI, Neal JW, Goto K, Baik CS, Marmarelis ME, Ichihara E, Zhang Y, Lee JS, Lee SH, Yang JC, Michels S, Anastasiou Z, Curtin JC, Lyu X, Mahoney J, Demirdjian L, Meyer CS, Zhang Y, Leconte I, Lorenzini P, Knoblauch RE, Trani L, Baig M, Bauml JM and Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Atypical EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results From CHRYSALIS-2. J Clin Oncol 2025; Jco2402835.
[5] Wang K, Du R, Myall NJ, Lewis WE, Uy N, Hong L, Skoulidis F, Byers LA, Tsao A, Cascone T, Pozadzides J, Tu J, Negrao MV, Gibbons DL, Park K, Rinsurongkawong W, Lee JJ, Gandara D, Behl D, Shu CA, Riess JW, Baik C, Wakelee HA, Vaporciyan AA, Heymach JV, Zhang J and Le X. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol 2024; 19: 500-506.
然而，大約有5%-10%的EGFR突變屬于“非典型”突變[1]，它們就像是形狀奇特、結(jié)構(gòu)各異的“異形鎖”，之前一直缺乏特別匹配的鑰匙，成為治療中的難點(diǎn)。近年來，隨著研究的深入，針對這類“異形鎖”的治療策略終于迎來了重要突破。
認(rèn)識(shí)“非典型”突變：為何它是個(gè)難題？
“非典型”EGFR突變并非單一類型，而是一個(gè)大家族，主要包括位于18號(hào)外顯子的G719X突變、20號(hào)外顯子的S768I突變和21號(hào)外顯子的L861Q突變等[2]。與常見的“經(jīng)典”突變（如19號(hào)外顯子缺失和21號(hào)外顯子L858R點(diǎn)突變[3]）相比，這些“非典型”突變有兩大特點(diǎn)：
1.結(jié)構(gòu)多樣：它們導(dǎo)致EGFR蛋白的結(jié)構(gòu)改變方式各不相同，因此對傳統(tǒng)靶向藥物的“敏感性”不一。
2.療效有限：當(dāng)使用第一代、第二代甚至部分第三代EGFR靶向藥單藥治療時(shí)，患者的腫瘤緩解率較低，病情控制時(shí)間（無進(jìn)展生存期）普遍短于常見突變患者，總體預(yù)后較差。
在過去，阿法替尼（一種第二代靶向藥）是首個(gè)獲批用于部分非典型突變（G719X、S768I、L861Q）的藥物，但療效仍有提升空間[4]。第三代藥物奧希替尼在一些小型研究中也顯示出活性，但效果因具體突變類型而異，且對部分突變（如某些G719X）效果并不理想。
新策略：“雙鑰匙”聯(lián)手，攻克“異形鎖”
醫(yī)學(xué)研究者一直在探索更有效的破解之道。近期一項(xiàng)名為CHRYSALIS-2的重要臨床研究[5]，為我們帶來了一個(gè)充滿希望的新方案：將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物——埃萬妥單抗（Amivantamab）和拉澤替尼（Lazertinib） 聯(lián)合使用。
我們可以把這個(gè)新策略形象地理解為 “雙鑰匙開鎖法”：
第一把鑰匙（埃萬妥單抗）：它是一把“多功能智能鑰匙”。它不僅從細(xì)胞外部牢牢“堵住”EGFR蛋白的“鎖孔”，使其無法被激活，還能同時(shí)“堵住”另一個(gè)叫MET的蛋白（肺癌常見的耐藥通路之一）。更厲害的是，它能標(biāo)記癌細(xì)胞，引導(dǎo)人體自身的免疫細(xì)胞來攻擊它。
第二把鑰匙（拉澤替尼）：它是一把“高精度內(nèi)芯鑰匙”。作為第三代EGFR靶向藥，它能穿透細(xì)胞膜進(jìn)入內(nèi)部，精準(zhǔn)地“卡住”EGFR蛋白引發(fā)癌癥信號(hào)的“開關(guān)”，并且對腦部病灶也有良好效果。
兩把鑰匙聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)了“內(nèi)外夾攻、雙管齊下”的效果：
1.作用位點(diǎn)互補(bǔ)：一個(gè)在細(xì)胞外，一個(gè)在細(xì)胞內(nèi)，全方位抑制EGFR信號(hào)。
2.覆蓋耐藥機(jī)制：能同時(shí)應(yīng)對EGFR通路本身（如C797S突變）和MET旁路激活等常見耐藥問題。
3.可能延緩耐藥：雙重打擊降低了癌細(xì)胞“繞路”逃逸的機(jī)會(huì)，有望延長藥物有效時(shí)間。
新方案療效如何？數(shù)據(jù)給出了有力答案
在這項(xiàng)針對105名非典型EGFR突變晚期肺癌患者的研究中，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼方案展示了令人鼓舞的療效：
總體有效：所有患者的腫瘤客觀縮小率（ORR）達(dá)到52%，且病情控制穩(wěn)定率高達(dá)79%。
初治患者效果更佳：對于首次接受靶向治療的患者，腫瘤縮小率為57%，中位病情控制時(shí)間（無進(jìn)展生存期）達(dá)到了19.5個(gè)月，這是一個(gè)顯著的進(jìn)步。更值得注意的是，在治療24個(gè)月時(shí)，仍有高達(dá)77%的患者存活。
經(jīng)治患者仍有希望：即使是對之前靶向治療已耐藥的患者，該聯(lián)合方案仍能達(dá)到48%的腫瘤縮小率。
廣譜有效：無論患者攜帶的是單一的G719X、L861Q還是S768I突變，或是復(fù)雜的“復(fù)合突變”，該方案都顯示出了一定的活性，顯示出其應(yīng)對不同“異形鎖”的潛力。
安全性可管理：不良反應(yīng)譜與已知情況相符，主要是皮疹、甲溝炎等，大多數(shù)程度較輕。醫(yī)生也總結(jié)出了管理輸液反應(yīng)和靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)防措施。
展望未來：點(diǎn)亮罕見突變患者的治療之路
埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼方案的出現(xiàn)，為非典型EGFR突變肺癌患者提供了新的、強(qiáng)有力的治療選擇。它標(biāo)志著肺癌精準(zhǔn)治療正在向更細(xì)分的突變亞型深入，力求“一個(gè)都不落下”。
對于患者和家屬而言，如果確診為晚期非小細(xì)胞肺癌，進(jìn)行包含EGFR全譜系基因的檢測（最好是下一代測序，NGS）至關(guān)重要。只有明確了是哪種“非典型”突變，醫(yī)生才能為您制定最前沿、最個(gè)性化的治療方案。
科學(xué)的探索永無止境。除了這一組合，還有其他新型藥物（如伏美替尼等）也在針對特定非典型突變進(jìn)行研究。未來，隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累和治療策略的優(yōu)化，我們相信，所有肺癌患者都能獲得最適合自己的那把“生命鑰匙”。
參考文獻(xiàn)
[1] Atypical EGFR Mutations Show Heterogeneity. Cancer Discov 2021; 11: Of4.
[2] Ji J, Aredo JV, Piper-Vallillo A, Huppert L, Rotow JK, Husain H, Stewart S, Cobb R, Wakelee HA, Blakely CM, Wong ML, Gubens MA, Madani MH, Digumarthy SR, McCoach C, Piotrowska Z, Neal JW and Riess JW. Osimertinib in NSCLC With Atypical EGFR-Activating Mutations: A Retrospective Multicenter Study. JTO Clin Res Rep 2023; 4: 100459.
[3] Rosell R, Cardona AF, Arrieta O and González-Cao M. Classification of atypical EGFR mutations in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2022; 33: 571-573.
[4] Tomasini P, Wang Y, Li Y, Felip E, Wu L, Cui J, Besse B, Spira AI, Neal JW, Goto K, Baik CS, Marmarelis ME, Ichihara E, Zhang Y, Lee JS, Lee SH, Yang JC, Michels S, Anastasiou Z, Curtin JC, Lyu X, Mahoney J, Demirdjian L, Meyer CS, Zhang Y, Leconte I, Lorenzini P, Knoblauch RE, Trani L, Baig M, Bauml JM and Cho BC. Amivantamab Plus Lazertinib in Atypical EGFR-Mutated Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results From CHRYSALIS-2. J Clin Oncol 2025; Jco2402835.
[5] Wang K, Du R, Myall NJ, Lewis WE, Uy N, Hong L, Skoulidis F, Byers LA, Tsao A, Cascone T, Pozadzides J, Tu J, Negrao MV, Gibbons DL, Park K, Rinsurongkawong W, Lee JJ, Gandara D, Behl D, Shu CA, Riess JW, Baik C, Wakelee HA, Vaporciyan AA, Heymach JV, Zhang J and Le X. Real-World Efficacy and Safety of Amivantamab for EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol 2024; 19: 500-506.
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